دراسة أميركية تكشف أسرار طفرات التليف الكيسي وتفتح باب الأمل لعلاجات جديدة

كشفت دراسة أميركية جديدة عن أسرار الطفرات التي تصيب الجين المسبب لمرض التليف الكيسي المقاوم للعلاج، في خطوة تمنح الأمل لاكتشاف علاجات جديدة للمرضى الذين لا يستجيبون للأدوية المتاحة.

وأجرى الدراسة باحثون من المركز الطبي لجامعة فاندربيلت في الولايات المتحدة، ونُشرت نتائجها في مجلة وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم (Proceedings of the National Academy of Sciences) في أبريل/نيسان الماضي، وكتب عنها موقع "يوريك أليرت".

تُعدّ عملية التنفس وظيفة طبيعية وأساسية يقوم بها معظم الناس دون تفكير، لكنها قد تكون شاقة للغاية لمرضى التليف الكيسي. ويحدث التليف الكيسي، وهو مرض وراثي، نتيجة طفرات في الجين المسؤول عن تصنيع بروتين يُعرف باسم منظم التوصيل الغشائي للتليف الكيسي (CFTR). البروتينات هي آلات دقيقة تؤدي وظائف محددة داخل الخلية، وتكون التعليمات الخاصة بصنع كل بروتين مشفّرة في الحمض النووي على شكل جينات، وتحدد هذه التعليمات أي حمض أميني يجب استخدامه في كل موضع ضمن السلسلة لصنع بروتين معين.

يشكل بروتين CFTR قناة أيونية موجودة في الخلايا الظهارية التي تبطن معظم أجزاء الجهاز التنفسي. ويتكوّن هذا البروتين من خمسة نطاقات: نطاقان عابران للغشاء، ونطاقان لارتباط النوكليوتيدات، ونطاق تنظيمي. يقوم نطاقا ارتباط النوكليوتيدات بتزويد القناة بالطاقة. وتنقل هذه القنوات الأيونية الذرات أو الجزيئات المشحونة كهربائيًا من داخل الخلية إلى خارجها، أو بالعكس. وفي الرئة، تنقل قناة CFTR أيونات الكلوريد من داخل الخلية إلى خارجها.

تؤدي الطفرات في هذا البروتين إلى نقص في نقل الأيونات في الخلايا الظهارية الرئوية، واختلال في حركة الأهداب المسؤولة عن نقل المخاط، وتراكم المخاط، وحدوث العدوى، وفي النهاية الوفاة. ويكون المخاط في الرئتين رقيقًا وزلقًا في الحالة الطبيعية، أما في حالة التليف الكيسي فيكون سميكًا ولزجًا، مما يسد المسالك الهوائية ويُصعّب التنفس. وتشبه المعاناة مع المرض أسوأ أنواع الحساسية الموسمية.

وعلى الرغم من أن التليف الكيسي لا يزال مرضًا مميتًا، فإن نوعية حياة العديد من المرضى قد تحسنت بفضل الأدوية الحديثة التي وافقت عليها إدارة الغذاء والدواء الأميركية في السنوات الأخيرة. ومع أن جميع هذه العلاجات تستهدف بروتين CFTR، فإن عددًا كبيرًا من المرضى لا يستجيبون لها بشكل فعّال.

وقد حلّلت الدراسة طفرات المرضى المستجيبين بشكل انتقائي والذين يعانون من استجابة ضعيفة، وكشفت عن المحددات الجزيئية التي تتحكم في استجابة البروتين للعلاج. يتم تصنيف متغيرات CFTR إلى ثلاث فئات رئيسية: الفئة الأولى تتضمن قنوات لا تعمل على الإطلاق، والفئة الثانية تشمل قنوات مطوية بشكل خاطئ، بينما تضم الفئة الثالثة قنوات لا تفتح بشكل صحيح.

ورغم التقدم العلاجي بظهور مركّبات مصحّحة ثورية، لا يزال نحو 10% من المصابين بالمرض دون خيارات علاجية فعالة، ويحمل حوالي 3% من هؤلاء طفرات من الفئة الثانية التي تُظهر استجابة ضعيفة. أظهرت النمذجة الهيكلية الحاسوبية أن أحد المصححات يفشل في توفير استقرار كافٍ لنطاق ارتباط النوكليوتيدات 1 لدى هؤلاء المرضى، وكشفت الدراسة عن نقاط ضعف بنيوية في هذا النطاق يجب استهدافها لتطوير علاجات أكثر فعالية.

وتوفر نتائج هذه الدراسة إطارًا علميًا لفهم العيوب الكامنة في مراقبة جودة البروتين، والخلل البنيوي في متغيرات CFTR التي لا تستجيب للعلاجات الحالية، ما يسهم في توسيع نطاق الخيارات العلاجية لتشمل جميع المتغيرات القابلة للاستهداف، ويمنح الأمل في تحسين حياة آلاف المرضى حول العالم.

_

المصدر: مواقع إلكترونية + يوريك ألرت